Nature重大发现 ：较低亲和力激动型抗体疗效更优
2023-03-02
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Nature重大发现：较低亲和力激动型抗体疗效更优
长期以来 ，研究人员将高亲和力作为筛选治疗性抗体的关键标准。目前研究中的激动型抗体多数具有很高的亲和力 ，并且通过抗体的Fc功能进行交联 ，从而激活免疫细胞 ，但是这些抗体在临床中的疗效甚微 ，或具有较强的免疫不良反应 。
近日 ，Nature期刊上发表了题为“Reducing affinity as a strategy to boost immunomodulatory antibody agonism”的文章 。不同于以往的研究，该研究证明 ，激动型抗体不像传统的抗体，不需要具有很高的亲和力 ，其亲和力和激动活性之间的关系是“钟形”的 ，在一定范围内随着亲和力降低 ，抗体的激动能力增强 ，但是当亲和力进一步降低时 ，抗体的激动活性减弱。在小鼠肿瘤动物模型中，低亲和力的抗体相比高亲和力的抗体具有更好的治疗效果 。值得注意的是，对于存活下来的小鼠 ，再次接种肿瘤，这些小鼠依然能够完全抵抗肿瘤，这表明，低亲和力抗体的治疗在小鼠体内产生记忆型免疫细胞 ，从而可以长久保护小鼠免受肿瘤的伤害 。
细胞激活标记物CD23（上图）和CD86（下图）的表达水平（平均荧光强度MFI）与抗体亲和力（KD值）呈“钟形”关系
分子机制研究发现 ，中等亲和力的抗体可以更好地介导受体的聚集。进一步的研究证明 ，抗体介导的受体聚集需要双价的抗体 ，并且这种聚集更多是在细胞和细胞的交接面上 。
共聚焦显微镜观察发现受体聚集指数与抗体亲和力呈“钟”形关系